发病机制
发病机制:药物引起心肌毒性损害的致病环节众多,机制复杂,迄今尚未完全明确,大致主要有以下几个方面。
1.直接毒性 药物对心肌产生直接毒性作用,导致心肌细胞的炎症、变性、坏死及间质水肿,至一定阶段可呈纤维性改变。其毒性作用常与药物的剂量及用药时间长短密切相关。此类药物主要有抗肿瘤药,如阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺(CTX)、氟尿嘧啶(5-Fu);抗寄生虫药,如依米丁、氯奎、锑剂等;某些心血管药物,如维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因胺和拟交感类药;某些中药,如雷公藤等。以阿霉素心肌病为例,其心肌直接毒性损害可以从特异性组织病理超微结构改变得以证实,其表现为肌原纤维丧失及胞浆空泡化,严重者有细胞坏死。
2.代谢异常 一些药物可抑制心肌细胞的氧化磷酸化,导致线粒体损害,如某些抗寄生虫药(依米丁等)。最近Jeyseelan(1997)所作的一项研究证明,抗肿瘤药阿霉素及柔红霉素能使心肌细胞膜核糖核酸(RNA)快速致敏而失活,使ATP形成受阻,阻碍了心肌特异性基因的表达,并抑制肌原纤维蛋白和给心肌细胞供能的蛋白(如ADP/ATP转换酶,磷酸果糖激酶同工酶)的核基因密码的转录,由于细胞内ATP储存耗竭和能量的缺失,心肌肌原纤维发生变性和坏死。
3.抑制心肌的收缩性 导致心肌收缩性减低和心室应激性增高,主要见于抗抑郁药,尤其是三环类抗抑郁药。其次,某些抗
心律失常药,特别是β受体阻滞药和钙离子拮抗药等对心肌也有明显的抑制作用。
4.影响心肌的电生理特性 心肌的电生理受药物作用而干扰,可表现为心肌除极和复极的改变,或心肌应激性增高,如阿霉素、三环类抗抑郁药、洋地黄过量和某些抗
心律失常药。其中能使心肌动作电位延长的药物(包括非心血管药物如三环类抗抑郁药)均可能有潜在的促
心律失常作用,特别是药物使用不当合并有
低钾血症、
低镁血症时。
5.药物相互作用 在考虑药物对心脏的毒性作用时,多种药物并用而导致药物相互作用应予足够的重视。两种(或两种以上)药物并用可通过对心脏毒性的相加,或一种药物影响另一药物的代谢和排泄,或增高其生物利用度,从而使该药物对心脏的毒性增加。如洋地黄与奎尼丁并用时后者可使洋地黄的血浓度增高1倍,如不慎很容易引起洋地黄中毒。
6.过敏 许多药物对高敏的个体可引起过敏性
心肌炎或心肌心包炎,常见者有青霉素类、磺胺类、保泰松、抗惊厥药、抗结核药、抗肿瘤药和疫苗等。经过敏机制引起的
心肌炎每见于试用剂量时,其发病与药物的剂量无关,过敏性
心肌炎常见有单核与嗜酸性粒细胞心肌浸润,并可致心脏传导阻滞、
心律失常、心肌坏死与心力衰竭。应用抗过敏药和糖皮质激素治疗有效。
7.其他 许多药物用量、疗程及个体反应性的不同而具有多种致病机制,如二性霉素B可因直接心肌毒性、电解质紊乱、血栓栓塞而罹病。三环类抗抑郁药除引起
心律失常外,主要致严重的心肌抑制作用而导致
扩张型心肌病和心力衰竭。其他如阿霉素、氯喹、锑剂、吩噻嗪类药亦通过多种复杂的机制而导致心肌病变。
临床表现
临床表现:
1.抗肿瘤药
(1)柔红霉素:本药可通过增加氧自由基产生、干扰线粒体能量代谢、促使心肌细胞内钙离子超载而导致对心肌的直接损伤,可使心肌收缩力下降,甚至引起心衰。若与其他抗肿瘤药合用,则可增加毒性,因此,一般认为本药用量应<550mg/m
2。柔红霉素还可引起各种
心律失常,包括室性和室上性
心律失常,甚至因室颤而猝死。必须指出,本药对心肌损伤作用有时可持续几年甚至10多年,应予注意。
(2)阿霉素:本药可增加心肌细胞线粒体乙酰化的细胞色素C的分解,增加氧耗;阿霉素也可引起心肌细胞内钙离子超载,对心肌造成直接损伤;本药使心肌消耗三磷腺苷增加,使心肌能量耗竭,引起心功能不全。本药心脏表现可表现为:在静脉滴注中或静脉滴注后出现各种
心律失常,也可出现酷似
扩张型心肌病样的临床表现。
(3)环磷酰胺:可引起冠状动脉内皮损伤和心肌细胞损害,间质可产生水肿,本药对心肌损害多在用药后2周以上发生,多数呈可逆性改变,少数可引起继发性心肌病。
(4)紫杉醇:可引起心动过缓和心肌收缩力减弱,但多无明显临床症状且多为一过性。
2.抗精神病和抗抑郁药
(1)抗精神病药:可引起
低血压反应,个别敏感者可引起持续性
低血压甚至休克,系吩噻嗪类药对中枢神经系统有特殊的抑制作用,以及同时具有α受体阻滞作用有关。此外,氯丙嗪治疗有发生猝死的报道,其可能原因是降低心肌的儿茶酚胺浓度,使心肌收缩力降低导致室颤发生,也可能与不可逆性休克、中枢神经过度抑制有关。心电图可有T波低平、出现U波、Q-T间期延长和ST段压低,也可见到各种
心律失常,包括
室性期前收缩、房室传导阻滞及Q-T间期延长的多形性室速(扭转型室速)等。
(2)三环类抗抑郁药:对心血管的不良反应包括对心肌的抑制作用、体位性
低血压、
窦性心动过速、房室传导阻滞等,由于本类药可抑制细胞色素P450,与其他药物合用时可能影响其他药物的代谢或加重对心血管的反应。
4.β受体阻滞药 可通过抑制心脏β受体,具有直接负性肌力作用和减慢心率作用,应用不当可加重心功能不全。近年来由于对心衰认识的深化,新近临床大规模多中心临床试验(如MDC、CIBIS)证实在常规心衰治疗基础上,适当合理使用β受体阻滞药如应用比索洛尔、卡维地洛尔、美托洛尔等不仅可减少住院率,且能降低病死率。
5.钙离子拮抗药 本类药通过抑制钙离子内流对心肌具有一定负性肌力作用,因此有可能加重心功能不全,尤其非二氢吡啶类如维拉帕米,而二氢吡啶类尤其是短效二氢吡啶类药物如硝苯地平可增加心率,反射性引起交感神经兴奋。相反维拉帕米可引起心动过缓,增加洋地黄的血药浓度等。
6.其他 如非类固醇消炎镇痛药可通过抑制环氧化酶,使前列腺素合成减少而引起水、钠潴留,尤其对原有心脏病患者可加重心衰。此外,麻醉药如氟烷等对心肌均有一定抑制作用。